依维莫司(飞尼妥)Everolimus Rolimus 5mg 印度西普拉产(Cipla)

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所属分类:未分类
依维莫司(飞尼妥)Everolimus Rolimus 5mg 印度西普拉产(Cipla)
依维莫司 5mg

适应证和用途

1 晚期肾细胞癌(RCC)

ROLIMUS适用于用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。

2 室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)

ROLIMUS适用于有SEGA伴随结节性脑硬化(TS)需要治疗性干预但不是手术切除备选患者的治疗。

SEGA体积变化分析ROLIMUS的有效性[见临床研究(14.2)]。未曾显示临床效益例如疾病-相关症状改善或总生存增加。

描述

依维莫司(飞尼妥)Everolimus Rolimus 10mg 印度西普拉产(Cipla)

产品品名ROLIMUS(中国同类产品:飞尼妥)
通用名称依维莫司(EVEROLIMUS)
主要原料【成 份】化学名:40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素分子量:C53H83NO14
主要作用适用于用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。
产品规格5mg*10
生产企业Cipla(印度西普拉)

说明书

  1 适应证和用途

  1.1 晚期肾细胞癌(RCC)

  ROLIMUS适用于用舒尼替尼索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。

  1.2 室管膜下巨细胞性星形细胞瘤(SEGA)

  ROLIMUS适用于有SEGA伴随结节性脑硬化(TS)需要治疗性干预但不是手术切除备选患者的治疗。

  SEGA体积变化分析ROLIMUS的有效性[见临床研究(14.2)]。未曾显示临床效益例如疾病-相关症状改善或总生存增加。

  2 剂量和给药方法

  ROLIMUS应口服给予每天1次在每天相同时间,或恒定与食物或恒定无食物[见临床药理学(12.3)]。

  ROLIMUS片应与一杯水被整片吞服。片不应被咀嚼或压碎. 对不能吞片患者, 在饮用前立即将ROLIMUS片应在一杯水中(含约30 mL)轻轻搅拌完全分散。杯子应用相同体积水冲洗并完全吞服冲洗水确保给予整体剂量。

  2.1 在晚期肾细胞癌中推荐剂量

  为晚期RCC的治疗ROLIMUS的推荐剂量是10 mg,每天1次。

  只要继续观察到临床效益或直至发生不能接受的毒性,继续治疗。

  2.2 在晚期肾细胞癌剂量调整

  的处理严重或不能耐受不良反应可能需要暂时剂量减低和/或中断ROLIMUS治疗。如需剂量减低,建议剂量是5 mg每天[见警告和注意事项(5.1)]。

  肝受损:对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者,减低剂量至5 mg每天。未曾在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中评价AFINITOR和在这个患者群中不应使用[见警告和注意事项(5.6)和特殊人群中的使用(8.7)].

  CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂:

  避免使用CYP3A4的强抑制剂(如,酮康唑,伊曲康唑[itraconazole],克拉霉素[clarithromycin],阿扎那韦[atazanavir],奈法唑酮[nefazodone],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],利托那韦[ritonavir],印地那韦[indinavir],那非那韦[nelfinavir],伏立康唑[voriconazole])[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1)]。

  当与中度CYP3A4抑制剂或中度P-糖蛋白(PgP)抑制剂联合给药时(如,安泼那韦[amprenavir],福沙那韦[fosamprenavir],阿瑞吡坦[aprepitant],红霉素[erythromycin],氟康唑[fluconazole],维拉帕米[verapamil],地尔硫卓[diltiazem])谨慎使用。如患者需要与一种中度CYP3A4或PgP抑制剂同时给药时,减低AFINITOR剂量至2.5 mg每天。预计减低剂量的AFINITOR调整曲线下面积(AUC)至无抑制剂观察到的范围。根据患者耐受性可考虑AFINITOR剂量从2.5 mg增加至5 mg。如终止中度抑制剂,AFINITOR剂量被增加前应允许有约2至3天的清洗时间。如中度抑制剂被终止,AFINITOR剂量应被恢复至开始用中度CYP3A4或PgP抑制剂前所用的AFINITOR剂量。

  强CYP3A4诱导剂:避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如,苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin],利福布汀[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯巴比妥[Phenobarbital])。如患者需要一种强CYP3A4诱导剂同时给药,考虑AFINITOR剂量从10 mg每天增加至20 mg每天(根据药代动力学数据),用5 mg增量。预计AFINITOR剂量调整至无诱导剂观察到的AUC范围。但是,没有接受强CYP3A4诱导剂患者中这种剂量调整的临床资料。如终止强诱导剂,AFINITOR剂量应恢复至开始用强CYP3A4诱导剂前所用剂量[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.2)]。

  已知葡萄柚汁[Grapefruit]和其它食物影响细胞色素P450和PgP活性可能增加依维莫司暴露治疗期间也应避免。圣约翰草(Hypericum perforatum)可能不可预测地减低依维莫司暴露而应避免。

  2.3在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤中推荐剂量

  按照表1中对SEGA患者的治疗AFINITOR的推荐起始剂量:

依维莫司(飞尼妥)Everolimus Rolimus 5mg 印度西普拉产(Cipla)
依维莫司(飞尼妥)Everolimus Rolimus 5mg 印度西普拉产(Cipla)

  接受AFINITOR患者可能需要根据达到的依维莫司血谷浓度,耐受性,个体反应性,和同时药物的变化包括CYP3A4-诱导抗癫痫药调整剂量[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1, 7.2)]。可能在两周间隔调整剂量[见剂量和给药方法(2.4, 2.5)]。

  开始AFINITOR治疗后约3个月和其后定期评价SEGA体积,与随后调整剂量考虑SEGA体积中变化,相应谷浓度,和耐受性。在谷浓度低至3 ng/mL曾观察到反应;因此,一旦已达到可接受的疗效,可能不需要另外增加剂量。

  未曾在< 3 岁或有BSA < 0.58 m2 SEGA患者中研究AFINITOR。

  不知道对SEGA患者的最佳治疗时间。

  2.4 在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤中调整剂量

  严重或不能耐受不良反应的处理可能需要暂时剂量减低和/或中断AFINITOR治疗[见警告和注意事项(5.1)]。对接受2.5 mg每天患者如需减低剂量考虑隔天给药。

  CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制剂:

  避免使用强CYP3A4抑制剂(如,酮康唑[ketoconazole],伊曲康唑,克拉霉素,阿扎那韦,萘法唑酮,沙奎那韦,泰利霉素,利托那韦,印地那韦,那非那韦,伏立康唑)[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1)]。

  谨慎使用与中度CYP3A4和/或PgP抑制剂共同给药(如,安泼那韦,福沙那韦,阿瑞吡坦,红霉素,氟康唑,维拉帕米,地尔硫卓)。如患者需要与一种中度CYP3A4或PgP抑制剂同时给药时,减低AFINITOR剂量约50%维持谷浓度5至10 ng/mL。如需对患者接受2.5 mg每天减低剂量时,考虑隔天给药。随后给药应根据治疗性药物监测个体化。增添中度CYP3A4和/或PgP抑制剂后约2周评估依维莫司谷浓度。如中度抑制剂被终止,AFINITOR剂量应回到开始用中度CYP3A4和/或PgP抑制剂前所用剂量而约2周后应在评估依维莫司谷浓度[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.1)]。

  强CYP3A4诱导剂:避免同时使用强CYP3A4诱导剂(如,苯妥英,卡马西平,利福平,利福布汀,利福喷丁,苯巴比妥。对需要同时强CYP3A4诱导剂患者,加倍AFINITOR剂量。随后给药应根据治疗性药物监测个体化。如强诱导剂被终止,AFINITOR剂量回到开始用CYP3A4诱导剂前所用剂量和应约2周后评估依维莫司谷浓度[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.2)]。

  已知葡萄柚汁和其它食物影响细胞色素P450和PgP活性可能增加依维莫司暴露治疗期间也应避免。圣约翰草可能不可预测地减低依维莫司暴露而应避免。

  3 在室管膜下巨细胞性星形细胞瘤中治疗性药物监测

  建议对所有患者用经确证分析常规全血依维莫司药物浓度监测。开始治疗后约2周应评估谷浓度。应调整给药至谷浓度达到5至10 ng/mL。

  对有谷浓度> 10 ng/mL患者的安全性经验有限。如浓度是10至15 ng/mL间,而患者已显示适当耐受性和肿瘤反应,无需减低剂量。如观察到谷浓度> 15 ng/mL,AFINITOR的剂量应减低。

  如浓度是< 5 ng/mL,每天剂量可通过每2周增加2.5 mg,经受耐受性。通过每2周减低2.5 mg每天剂量可减低以达到目标浓度5至10 ng/mL。对接受2.5 mg每天患者如需减低剂量,应使用隔天给药。

  剂量的任何改变,或开始或改变共同给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或抑制剂后约2周应评估谷浓度[见剂量和给药方法(2.4), 警告和注意事项(5.5),药物相互作用(7.1, 7.2)]。

  4 禁忌证

  对活性物质,对其它雷帕霉素衍生物,或对任何辅料超敏性。用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物曾观察到超敏性反应比阿姆纤维症状包括,单不限于,过敏,呼吸困难,脸红,胸痛,或胸血管水肿(如,气道或舌肿胀,有或无呼吸损伤)。

  5 警告和注意事项

  5.1 非-感染性肺炎

  非-感染性肺炎是一类雷帕霉素衍生物的效应,包括AFINITOR。在随机化晚期RCC研究,用AFINITOR治疗患者报道非-感染性肺炎14%。常见毒性标准(CTC)3和4级非-感染性肺炎发生率分别为4%和0%[见不良反应(6.1)]。曾观察到致命性结局。

  考虑非-感染性肺炎的诊断,患者存在非特异性呼吸征象和症状例如缺氧,胸腔积液,咳嗽,或呼吸困难,和其中感染,肿瘤,和通过其它适当研究调查已除外其它原因。建议患者及时报告任何新呼吸症状或恶化。

  发生放射学变化提示非-感染性肺炎患者和有很少或无症状可不改变剂量继续用AFINITOR治疗。

  如果症状是中度的,考虑中断治疗直至症状改善。可能适用皮质甾体。

  (1)在晚期RCC患者中,AFINITOR可在5 mg每天再次给药。

  (2)在SEGA患者中,AFINITOR可在低于既往给予每天剂量约50%再次给药。

  对非-感染性肺炎症状严重病例,终止AFINITOR治疗和可能指示适使用皮质甾体直至临床症状解决。

  (1)在晚期RCC患者中,可以再次在减低剂量用5 mg每天AFINITOR治疗依赖于个体的临床情况。

  (2)在SEGA患者中,用AFINITOR治疗AFINITOR可在低于既往给予每天剂量约50%再次给药。依赖于个体临床情况。

  5.2 感染

  AFINITOR有免疫抑制性质和可能会使患者对细菌,真菌,病毒,或原虫感染,包括有机遇性病原体感染[见不良反应(6.1, 6.2)]。服用AFINITOR患者中曾发生局部化和全身感染,包括肺炎,其它细菌感染,侵入性真菌感染,例如曲霉菌病或念珠菌病,和病毒感染包括乙肝病毒再活化。这些感染的某些曾严重(如,导致呼吸或肝衰竭)或致命。医生和患者应认识用AFINITOR感染风险的增加。开始用AFINITOR治疗前对预先存在的侵入性真菌感染的完全治疗。当服用AFINITOR警惕感染征象和症状;如做出某种感染的诊断,及时采取适当的治疗和考虑中断或终止AFINITOR。如做出侵入性全身真菌感染终止AFINITOR和用适当抗真菌治疗。

  5.3 口腔溃疡

  在用AFINITOR治疗患者中曾发生口溃疡,口炎,和口粘膜炎。在随机化晚期RCC研究中,约44% AFINITOR-治疗患者发生口溃疡,口炎,或口粘膜炎大多数是CTC 1和2级[见不良反应(6.1)]。在SEGA研究中,86%的AFINITOR-治疗患者发生口炎其中大多数是CTCAE 1或2级[见不良反应(6.2)]。在这些病例中,建议局部治疗,单应避免用乙醇-或含-过氧化氢口腔洗,因为它们可能加重情况。不应用抗真菌除非已诊断真菌感染[见药物相互作用(7.1)]。

  5.4 实验室检验和监视

  肾功能

  在临床试验中曾报道血清肌酐的升高,寻常轻[见不良反应(6.1)]。建议AFINITOR治疗开始前和其后定期监视肾功能,包括测定血尿素氮(BUN)或血清肌酐。

  血糖和脂质

  在临床试验中曾报道高血糖, 高脂血症,和高甘油三酯血症[见不良反应(6.1)]。建议AFINITOR治疗开始前和其后定期监视空腹血清葡萄糖和脂质谱形。当可能时,患者开始用AFINITOR前应达到最优血糖和脂质控制。

  血液学参数

  在临床试验中曾报道血红蛋白,淋巴细胞,嗜中性,和血小板减低[见不良反应(6.1)]。建议AFINITOR治疗开始前和其后定期监视完全血细胞计数。

  5.5 药物-药物相互作用

  由于显著增加依维莫司的暴露,应避免与强CYP3A4抑制剂共同给药[见剂量和给药方法(2.2, 2.4)和药物相互作用(7.1)]。

  当与一种中度CYP3A4和/或PgP抑制剂共同给药建议减低AFINITOR的剂量[见剂量和给药方法(2.2,2.4)和药物相互作用(7.1)]。

  当与一种强CYP3A4诱导剂共同给药建议增加AFINITOR的剂量[见剂量和给药方法(2.2, 2.4)和药物相互作用(7.2)].

  5.6 肝受损

  有中度肝受损患者中依维莫司的暴露增加[见临床药理学(12.3)]。

  对晚期RCC有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者,建议减低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

  对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)SEGA患者,可能不需要调整至起始剂量。然而,随后给药应根据治疗性药物监测个体化[见剂量和给药方法(2.5)]。

  未曾在有严重肝损伤患者中(Child-Pugh类型C)研究AFINITOR因而在此人群中不应使用。

  5.7 免疫接种

  用AFINITOR治疗期间应避免使用活疫苗和密切接触曾接受活疫苗者。活疫苗的实例是:滴鼻流感,麻疹,腮腺炎,风疹,口服小儿麻痹症疫苗,卡介苗,黄热病,水痘,和伤寒TY21a疫苗。

  在有SEGA儿童患者中,开始依维莫司治疗前应考虑常规接种疫苗的时间。

  5.8 妊娠中使用

  在妊娠妇女中无适当和对照良好的AFINITOR研究。但是,根据作用机制,当给予妊娠妇女时AFINITOR可能引起胎儿危害。在动物中在母体依维莫司暴露较低于对晚期RCC和SEGA患者人暴露时,引起胚胎-胎鼠毒性,如果妊娠期间使用此药或如果服用本药患者成为妊娠时,应忠告患者对胎儿的潜在危害。应建议生育潜能妇女在使用AFINITOR和治疗结束后达8周应使用有效避孕方法[见在特殊人群中的使用(8.1)]。

  6 不良反应

  在说明书另外节内更详细讨论以下严重不良反应:

  (1)非-感染性肺炎[见警告和注意事项(5.1)]。

  (2)感染[见警告和注意事项(5.2)]。

  其它值得注意的用AFINITOR比用安慰剂发生更频但发生率 <10%的不良反应包括:

  胃肠道疾患:腹痛(9%),口干(8%),痔疮(5%),吞咽困难(4%)

  一般疾患和给药部位情况:体重减低(9%),胸痛(5%),寒战(4%),伤口愈合不良(<1%)

  呼吸,胸和纵隔疾患:胸腔积液(7%),咽喉痛(4%),鼻漏(3%)

  皮肤和皮下组织疾患:手-足综合征(报道的如掌足红肿疼痛综合征)(5%),指甲疾病(5%),红斑(4%),甲折断(4%),皮肤病变(4%),痤疮样皮炎(3%)

  代谢和营养疾患:预先存在糖尿病加重(2%),新发作糖尿病(<1%)

  精神疾患:失眠(9%)

  神经系统疾患:眩晕(7%),感觉异常(5%)

  眼疾患:眼睑水肿(4%),结膜炎(2%)

  血管疾患:高血压(4%)

  肾和泌尿疾患:肾衰(3%)

  心疾患:心动过速(3%),充血性心衰(1%)

  肌肉骨骼和结缔组织疾患:下颚痛(3%)

  血液学疾患:出血(3%)

  7 药物相互作用

  依维莫司是CYP3A4的一种底物,而且也是多药流出泵PgP的一种底物和中度抑制剂。在体外,依维莫司是一种CYP3A4竞争性抑制剂和CYP2D6混合抑制剂。

  7.1 可能增加依维莫司血浓度的药物

  CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂:在健康受试者中,当AFINITOR与以下同时给药时与单独AFINITOR治疗比较依维莫司暴露明显增加:

  (1)酮康唑(一种强CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂) - Cmax和AUC分别增加3.9-和15.0-倍。

  (2)红霉素(一种中度CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂) - Cmax和AUC分别增加2.0-和4.4-倍。

  (3)维拉帕米(一种中度CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂) - Cmax和AUC增加分别2.3-和3.5-倍。

  不应同时使用CYP3A4和PgP强抑制剂[见警告和注意事项(5.5)]。

  慎用AFINITOR中度CYP3A4或PgP抑制剂与联用,如另外治疗不能给予时减低AFINITOR剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

  7.2 可能减低依维莫司血浓度的药物

  CYP3A4诱导剂:在健康受试者中,AFINITOR与利福平,一种CYP3A4强诱导剂同时给药,与单独依维莫司治疗比较分别减低依维莫司AUC和Cmax 64%和58%。当与CYP3A4或PgP强诱导剂同时给药时(如地塞米松,苯妥英,卡马西平,利福平,利福布汀,苯巴比妥)如不能给予另外治疗时考虑增加AFINITOR剂量。圣约翰草[St. John’s Wort]可能无法预测地减低依维莫司暴露和应避免使用[见剂量和给药方法(2.2)]。

  7.3 血浆浓度可能被依维莫司改变的药物

  在健康受试者中研究表明AFINITOR和HMG-CoA还原酶抑制剂阿伐他汀[atorvastatin](一种CYP3A4底物)和普伐他丁[pravastatin](一种非-CYP3A4底物)间无临床上有意义的药代动力学相互作用和群体药代动力学分析也监测到辛伐他汀[simvastatin](一种CYP3A4底物)对AFINITOR的清除率无影响。

  8 在特殊人群中的使用

  8.1 妊娠

  妊娠类别D[见警告和注意事项(5.8)]

  在妊娠妇女无适当和对照良好的AFINITOR研究。但是,根据作用机制,当AFINITOR给予妊娠妇女时可能引起胎儿危害。在动物中在母体暴露低于推荐人用剂量10 mg每天人暴露时,依维莫司引起胚胎-胎儿毒性。如果在妊娠期间使用该药时或如果患者服用药物是成为妊娠时,应忠告患者对胎儿的潜在危害。应劝告有育儿潜能的妇女当接受AFINITOR和结束治疗后达8周时使用有效的避孕方法。

  在动物生殖研究中,交配前和至器官形成期口服给予依维莫司至雌性大鼠诱发胚胎-胎鼠毒性,包括增加再吸收,植入前和植入后丢失,减低活胎鼠数,畸形(如,胸骨裂)和骨骼发育迟缓。在缺乏母体毒性中发生这些效应。在患者接受推荐剂量10 mg每天时暴露(AUC0-24h)的约4%时发生胚胎-胎鼠毒性。在兔中,胚胎毒性证据如再吸收增加发生在口服剂量在体表面积基础上为推荐人用剂量约1.6倍。在兔中在存在母体毒性时发生这个效应。

  在大鼠出生前和后发育研究中,动物从植入至哺乳给药。根据体表面积为推荐人用剂量的约10%,对分娩和哺乳无不良作用而且无母体毒性征象。但是,有体重减轻(从对照减低9%)和子代生存轻微减少(~5%死亡或丢失),在子代中无药物-相关效应对发育参数(形态学发育,活动能力,学习,或生育力评估)。

  在大鼠和兔导致胚胎-胎鼠和兔毒性的剂量分别是≥0.1 mg/kg(0.6 mg/m2)和0.8 mg/kg (9.6 mg/m2)。在大鼠出生前和后发育研究中引起子代体重和生存减低的剂量是0.1 mg/kg (0.6 mg/m2)。

  8.3 哺乳母亲

  不知道whether 依维莫司是否排泄在人乳汁中。依维莫司和/或其代谢物传入至 into the milk of 哺乳大鼠乳汁在浓度高于母体血清3.5倍。因为许多药物排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自依维莫司严重不良反应的潜能,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑到药物对母亲的重要性。

  8.4 儿童使用

  在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

  8.5 老年人使用

  在随机化研究中,41%的AFINITOR-治疗患者是≥ 65岁,而7%是75和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性和有效性的总体差别,和其它报道的临床经验未确定老年和较年轻患者间反应的差别,但不能除外某些老年个体敏感性更大的可能性[见临床药理学(12.3)]。老年患者无需调整剂量[见临床药理学(12.3)]。

  8.6 肾损伤

  未在有减低肾功能患者中用AFINITOR进行临床研究。预计肾损伤不影响药物暴露和不建议有肾损伤患者调整依维莫司的剂量[见临床药理学(12.3)]。

  8.7肝损伤

  对有中度肝损伤患者(Child-Pugh类型B),剂量应减低至5 mg每天[见剂量和给药方法(2.2),警告和注意事项(5.6)和临床药理学(12.3)]。

  未曾评价严重肝损伤(Child-Pugh类型C)的影响和不推荐在此患者群中使用[见警告和注意事项(5.6)]。

  10 药物过量

  在动物研究中,依维莫司显示低急性毒性潜能。在或小鼠或大鼠口服给予单剂量2000 mg/kg (有限试验)未观察到致死或严重毒性。

  在人中报道的用过量经验非常有限。曾给予单剂量达70 mg。用70 mg剂量观察到急性毒性谱形与10 mg剂量一致。

  11 一般描述

  AFINITOR(依维莫司),一种mTOR的抑制剂,是一种抗肿瘤药物。

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